Oorspronkelijk was Priëne een Karische stad die door Grieken werd ingenomen. Tot in de 2e eeuw v.Chr. was Priëne bovendien in een strijd verwikkeld met Samos om vruchtbaar land. Rond 645 v.Chr. raakte Priëne onder de heerschappij van de Lydiërs.  Priëne nam deel aan de Ionische opstand, droeg twaalf schepen bij aan de slag bij Lade in 494 v.Chr. en werd met de andere Ionische steden na de nederlaag vernietigd. Na de Perzische oorlogen herstelde Priëne zich langzaam.

Ondanks het feit dat de stad op een berghelling werd gebouwd, werd toch gekozen voor een rechthoekig stratenpatroon, verdeeld in even grote insulae. Op deze insulae werden uniforme woningen bebouwd. Het meest in het oog springende gebouw was de Athenatempel, ontworpen door de architect Pytheos. In een van de anten van die tempel is een inschrift voor Alexander de Grote gebeiteld, die zich tijdens zijn veroveringstocht in 334 v.Chr. in Ionië bevond. Priëne behield zoals de andere Klein-Aziatische stadstaten een bepaalde mate van autonomie en had een democratische grondwet. De stad werd met diverse marmeren gebouwen uitgebreid. Talrijke inschriften getuigen van de invloed van een beperkt aantal families.